Molecular basis of the interaction between HIV-1 integrase and viral RNA

Bases moléculaires de l'interaction entre l'intégrase du VIH-1 et l'ARN viral Le rôle clé de l'enzyme intégrase (IN) du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) est de catalyser l'intégration de l'ADN viral dans le génome de l'hôte. Néanmoins, il a été signalé que la protéine IN joue également d'autres rôles importants au cours du cycle de vie viral, ce qui ouvre de nouvelles perspectives en matière de thérapie antirétrovirale. Il a été décrit que la liaison directe de la protéine IN à l'ARN viral (ARNv) joue un rôle central dans la localisation correcte de l'ARNv pendant la maturation du virion (Kessl et al., 2016). La perte de l'interaction IN-ARNv entraîne à la mauvaise localisation du génome viral dans les virions et à sa dégradation prématurée dans les cellules cibles (Fontana et al., 2015 ; Madison et al., 2017). J'ai focalisé mon étude sur l'interaction entre l'IN et l'ARN TAR (HIV-1 Trans Activation Response element), présent au niveau de l'UTR 5' de l'ARNv, puisqu'il a été décrit que cette interaction se produit à une affinité nanomolaire à une concentration de sel physiologique (Kessl et al., 2016). En utilisant une approche biochimique, nous avons établi que les 18 derniers résidus de la queue C-terminale de l'IN (IN-CT), qui sont critiques pour l'infectivité du VIH-1, agissent comme un capteur de l'architecture particulière "bended-hairpin" de l'ARN TAR. Nous avons effectué une analyse comparative entre l'IN et l'activateur transcriptionnel Tat du VIH-1, dont le TAR est l'élément sensible. Des études in vitro ont fortement suggéré que l'IN reconnaît l'ARN TAR par sa queue C-terminale et partage le même site de liaison que la protéine Tat sur l'ARN TAR. Des informations structurelles et fonctionnelles sur cette nouvelle interaction et sur les fonctions non catalytiques de l'IN seraient utiles pour la conception de nouvelles classes d'inhibiteurs, ce qui accroît l'intérêt pour l'étude des rôles imprévus de la protéine IN pendant la réplication du VIH-1 et de ses caractéristiques de protéine de liaison à l'ARN.